Proteiny vážící na sebe mastné kyseliny
Martin Kaczocha, vědec ze Newyorské státní univerzity ve Stony Brooku, vysvětlil během své prezentace, že proteiny, které na sebe vážou mastné kyseliny (FABPs), jsou kritickými složkami endokanabinoidního systému. Pro lékařskou vědu je to nová perspektivní oblast pro farmaceutický vývoj. Kaczochova přednáška se týkala laboratorního výzkumu, jenž se soustředil na potenciál zasažení specifických FABP za účelem úlevy od bolesti, léčení zánětů a rakoviny prostaty. Proteiny vážící na sebe mastné kyseliny jsou důležité, protože tuky a voda se spolu špatně mísí, a tak endokanabinoidy a další endogenní lipidy musejí spoléhat na FABP, aby se dostaly, kam potřebují.
První pokus velké farmaceutické společnosti o průnik do oblasti kanabinoidních antagonistů dopadl žalostně.
FABP jsou transportní molekuly (představte si je jako teleportující čluny), které kyvadlově transportují kanabinoidy skrze buněčnou membránu. Uvnitř buňky fungují kanabinoidy jako nukleární receptory, které regulují genovou expresi a mitochondrie. Co se děje, když rostlinné kanabinoidy CBD a THC soupeří s endogenními (tělu vlastními) kanabinoidy „o místa ve stejném člunu“ FABP? CBD a THC sníží přístup endokanabinoidů k transportním molekulám FABP, což způsobí, že se zde udrží déle. Tím se zvýší hladina endokanabinoidů v mozku. Ve svém důsledku fungují CBD a THC jako inhibitory opětovné absorpce endokanabinoidů, které zesilují signalizaci kanabinoidních receptorů tím, že oddalují deaktivaci endokanabinoidů. Zesílení tónu opětovné absorpce je zřejmě klíčový mechanismus, jímž rostlinné kanabinoidy přenášejí neuroprotektivní a další léčebné účinky.
CB1 antagonisté 2.0
Několik přednášek na konferenci ICRS v Leidenu se zabývalo terapeutickým potenciálem periferně omezených antagonistů receptoru CB1, který měl slibné preklinické výsledky testů při léčbě alkoholismu, resistenci vůči inzulínu a při metabolických poruchách. Kanabinoidní receptory CB1 byly poprvé identifkovány v roce 1988. Nefungují jen jako nejvíce převažující zdvojené receptory proteinu G v mozku a centrálním nervovém systému, svou roli hrají také v periferních orgánech – játrech, ledvinách, srdci, kostech a ve střevech.
Španělští vědci referovali o účinku THCA na zvířecí model metabolického syndromu, kdy denní podávání čisté THCA po dobu tří týdnů mělo za následek „významnou redukci tělesného tuku a tělesné hmotnosti“.
Receptory CB1 přenášejí psychoaktivní účinky konopí. Když se THC váže k receptorům CB1 v mozku, člověk se cítí opojeně. Když se THC váže k receptorům CB1 mimo centrální mozkový systém, přenáší účinky, které nejsou psychoaktivní, ale jsou protizánětlivé. Receptory CB1 v mozku a ve střevech hrají kritickou roli při regulaci metabolismu energie při kontrole spotřeby potravin. Notoricky známá „zřavka“ po užití konopí souvisí se simulací receptorů CB1 v oblasti mozku, které reguluje pocity hladu a nasycenosti. Pokud se tyto receptory aktivují, vyvolávají chuť k jídlu, pokud jsou však blokovány, snižují ji.
Slepá ulička jménem Rimonabant
Francouzský farmaceutický gigant Sanofi-Aventis uvedl v roce 2006 jako první na trh lék se syntetickým antagonistou CB1 pro snížení chuti k jídlu, jehož obchodní název zněl Rimonabant. Ukázalo se však, že tato dietní pilulka s bombastickou reklamou je problematická a lék byl stažen z trhu kvůli svým vedlejším účinkům: úzkosti, nevolnost, zvracení, křečím, spánkovým poruchám, bolestem hlavy, zvýšenému krevnímu tlaku, depresi a zvýšenému riziku sebevražd. Blokování receptoru CB1v mozku za účelem shození několika kilogramů způsobilo stejné nepříznivé neurologické stavy, před kterými CB1 obvykle člověka chrání. Přitom na stejné zdravotní potíže zabírá i rostlinné konopí.
První pokus velké farmaceutické společnosti o průnik do oblasti kanabinoidních antagonistů tedy dopadl žalostně. Ale myšlenka na modulaci endokanabinoidního systému bez omamných účinků spojovaných s THC zůstává stále lákavou – a po více než deseti letech od debaklu s Rimonabantem se lékaři a vědci zkoušejí na antagonisty kanabinoidních receptorů dívat z jiného úhlu. Namísto toho, aby cílili na receptory CB1 v mozku, kladou v současnosti důraz na selektivní blokaci receptorů CB1 mimo centrální nervový systém. Podobně i vývojáři léčiv vymysleli novou generaci experimentálních antagonistů CB1, které nestojí v cestě proudění krve do mozku.
Notoricky známá „zřavka“ po užití konopí souvisí se simulací receptorů CB1 v oblasti mozku, které reguluje pocity hladu a nasycenosti.
Zatímco antagonisté receptorů CB1 v mozku vytvářejí nepříznivé neurologické účinky, inhibice CB1 v periferních orgánech prokázala u různých zvířecích modelů svůj terapeutický potenciál. Vědecký tým z Národního institutu zdraví (NIH) v Bethesdě v americkém státě Maryland poukázal na to, že antagonismus receptoru CB1 posiluje citlivost inzulínu v buňkách slinivky břišní a játrech a oddaluje úbytek svalové hmoty při stárnutí. Další studie NIH představená na konferenci ICRS 2018 ukázala, že periferální blokace CB1 může mít terapeutické využití při léčbě alkoholismu.
Metabolická rovnováha
Výzkumy metodou in vitro ukazují, že kanabidiol funguje u receptoru CB1 jako negativní alosterický modulátor. To znamená, že CBD působí proti receptoru CB1 nebo ruší účinky jeho signalizace, aniž by jej celkově blokoval. Jinými slovy, pokud receptor CB1 funguje podobně jako stmívací vypínač, CBD jej vypíná, ale ne zcela. CBD současně zesiluje signalizaci receptoru CB2, jenž reguluje zánětlivost a aktivitu imunitních buněk. Jak a proč CBD, který je silně protizánětlivý, působí jako agonista CB2, aniž by se přímo na tento receptor vázal, zůstává vědeckým tajemstvím. Jisté však je, že CBD dokáže jemně doladit metabolismus tím, že rozdílně moduluje aktivitu receptorů CB1 a CB2: snižuje působení jednoho a zvyšuje působení druhého. Aktivace CB1 například stimuluje fibrogenezi v játrech a ledvinách. Aktivace CB2 má opačný účinek: redukuje fibrózu. Steatóza jater, cukrovka, srdeční potíže, obezita a další dietetické metabolické poruchy souvisejí s příliš silnou signalizací receptoru CB1 a nedostatečnou stimulací CB2. Protože kanabidiol blokuje receptor CB1 a stimuluje CB2, je vhodný zejména pro léčbu poruch, které mají vztah k našemu nezdravému životnímu stylu a stravování. Za slibné metabolické modulátory můžeme také považovat několik dalších rostlinných kanabinoidů, včetně kyseliny tetrahydrokanabinolové (THCA).
Další studie NIH představená na konferenci ICRS 2018 ukázala, že periferální blokace CB1 může mít terapeutické využití při léčbě alkoholismu.
Španělští vědci referovali o účinku THCA na zvířecí model metabolického syndromu, kdy denní podávání čisté THCA (20 mg/kg) po dobu tří týdnů mělo za následek „významnou redukci tělesného tuku a tělesné hmotnosti“ u myší, kterým byla podávána potrava bohatá na tuky. THCA také významně zlepšila „intoleranci vůči glukóze a rezistenci vůči inzulínu.“
Na co se můžeme těšit?
Příští léto bude konferenci pořádat Národní zdravotnický institut v Bethesdě v americkém státě Maryland. Zvolení místa pro konání konference ICRS v roce 2019, znamená, že si americká vláda uvědomuje, jak důležitá je tato vzkvétající oblast výzkumu. Opožděně se tím také vzdává hold vědeckým průkopníkům, kteří objevili endokanabinoidní systém, a kteří pokračují v odhalování jeho tajemství.
Zdroj: www.projectcbd.org
